Estudio prospectivo sobre la efectividad y seguridad del dimetilfumarato en práctica clínica habitual en pacientes con esclerosis múltiple

Abstract

Introducción y objetivos: La esclerosis múltiple (EM), enfermedad autoinmune crónica del sistema nervioso central (SNC) más frecuente en el adulto joven, ha experimentado una creciente e intensa investigación en el tratamiento desde los años 1990, solo desde 2010 se han aprobado más de 10 moléculas distintas. El dimetilfumarato (DMF), un éster del ácido fumárico de administración oral, fue aprobado en Europa para el tratamiento de la EM recurrente (EMR) en 2014. Su principal mecanismo de acción es antinflamatorio al disminuir las respuestas Th1. Se le atribuye también un empírico efecto neuroprotector por su acción antioxidante mediada por la activación del factor de transcripción nuclear Nrf2. En ensayos clínicos (ECs) ha demostrado ser un fármaco seguro, aceptablemente tolerado y de moderada eficacia, posicionándose como fármaco de primera línea en el tratamiento de la EMR. Los estudios prospectivos en práctica clínica habitual, con la adecuada metodología, se han convertido en una fuente de información robusta y a la vez práctica para el clínico, dadas las limitaciones del EC para extrapolar los resultados a la población global con una patología. El objetivo de este estudio fue determinar la eficacia, tolerabilidad y seguridad del DMF en la EM en práctica clínica habitual mediante un estudio prospectivo, independiente y multicéntrico de una larga serie de pacientes seguidos durante más de 3 años. Metodología: Los cuatro artículos que conforman esta tesis doctoral son producto de un estudio prospectivo y multicéntrico (16 hospitales), realizado en 886 pacientes de EM que iniciaron tratamiento con DMF entre febrero del 2014 y mayo del 2019. Se incluyeron todos los pacientes que habían recibido al menos una dosis. Se elaboró una base de datos específica que se filtró periódicamente para asegurar la calidad y homogeneidad de los datos. Se aseguró el adecuado registro de los problemas de seguridad mediante consultas periódicas a los investigadores locales. Se utilizaron diferentes modelos de regresión para evaluar la eficacia y seguridad del DMF y los factores predictores de la respuesta terapéutica y de la discontinuación del tratamiento: regresión binomial negativa (actividad clínica, actividad radiológica), regresión binaria logística multinivel (seguridad) y regresión de Cox (respuesta terapéutica, discontinuación). Resultados: Tras 3,5 años de tratamiento el DMF redujo en un 77,7% la tasa anualizada de brotes (TAB) y en un 79,8% la aparición de lesiones activas en la resonancia magnética. A los 42 meses de seguimiento, un 79,7% de los pacientes no mostraba progresión de la discapacidad y un 49,8% se mantenía libre de actividad clínica y radiológica. Un 13,5% de los pacientes discontinuaron el DMF por respuesta terapéutica subóptima, más frecuente en pacientes con datos de más alta actividad al inicio del tratamiento. Un 35,7% y 44,1% de los pacientes desarrollaron molestias gastrointestinales y rubefacción, respectivamente. Descensos ³ 40% en el número total de linfocitos en los 3 primeros meses de tratamiento, se asociaron a un riesgo 12,7 veces mayor de desarrollar linfopenia severa, presente en el 6,1% de los pacientes. No observamos líneas neoplásicas específicas, el tipo y las tasas fueron similares a los observados en la población general comparable en edad y sexo. Un 13,2% discontinuaron el DMF por efectos adversos. Conclusiones: nuestros resultados permiten extrapolar los datos de eficacia y seguridad de los ECs de DMF en EM a una población más global de pacientes. Observamos un mayor beneficio en la TAB, sostenido durante más de 3 años de tratamiento. Los pacientes con un marcado descenso inicial del número total de linfocitos basales tienen mayor riesgo de desarrollar linfopenia relevante clínicamente.

Introduction and objectives: Multiple sclerosis (MS), the most common chronic autoimmune disease of the central nervous system (CNS) in young adult, has experienced increasing and intense treatment research since the 1990s, since 2010 alone more than 10 different molecules have been approved. Dimethyl fumarate (DMF), an orally administered fumaric acid ester, was approved in Europe for the treatment of relapsing MS (RMS) in 2014. Its main mechanism of action is anti-inflammatory by decreasing Th1 responses. It is also attributed a neuroprotective effect, albeit empirical, due to its antioxidant action mediated by activation of the nuclear transcription factor Nrf2. In clinical trials (CT), DMF has shown to be a safe and well tolerated drug with moderate efficacy. It is considerate as a first-line drug in the treatment of RMS. Prospective real-world studies, with correct methodology, have become a robust source of information for clinicians, given the limitations of CTs to extrapolate its results to the entire population with a pathology. The aim of this study was to determine the efficacy, tolerability and safety of DMF in MS in the real world using a prospective, independent, multicenter study for at least three years of follow-up. Methodology: The four articles that conform this doctoral thesis are the product of a prospective, multicenter study (16 hospitals), conducted in 886 MS patients who initiated DMF treatment between February 2014 and May 2019. All patients who had received at least one dose were included. A specific database was developed and periodically filtered to ensure data quality and homogeneity. Adequate recording of safety issues was ensured through regular consultations with local investigators. Different regression models were used to evaluate the efficacy and safety of DMF and predictors of therapeutic response and treatment discontinuation: negative binomial regression (clinical activity, radiological activity), multilevel binary logistic regression (safety) and Cox regression (therapeutic response, discontinuation). Results: After 3.5 years of treatment, the annualized relapse rate (ARR) was significantly reduced by 77.7% (rates under DMF: 0.10 and 0.20), and the number of active lesions on MRI by 79.8%. At 42 months follow-up, 79.7% of patients showed no progression of disability and 49.9% remained free of clinical and radiological activity. Some 13.5% of patients changed treatment due to suboptimal therapeutic response, more frequent in patients with higher clinical and radiological activity data at the beginning of treatment. Gastrointestinal events and flushing were experienced in 35.7% and 44.1% of patients, respectively. A reduction 40% in the absolute lymphocyte counts (ALC) in the first 3 months of treatment was associated a 12.7-fold higher risk of developing severe lymphopenia, which was present in 6.1% of patients. We did not observe specific neoplastic lines, the type and rate were similar to those observed in the general population comparable in age and sex. A total of 13.2% of patients discontinued DMF due to adverse effects. Conclusions: our results allow us to extrapolate the efficacy and safety data from CTs of DMF in MS to a more global population of MS patients. We observed a greater benefit in ARR, sustained for more than 3 years. Patients with marked initial ALC depletion have a higher risk of developing clinically relevant lymphopenia.