TY - JOUR 
A1 - Aladro Benito, Yolanda
T1 - Estudio prospectivo sobre la efectividad y seguridad del dimetilfumarato en práctica clínica habitual en pacientes con esclerosis múltiple
Y1 - 2023
UR - http://hdl.handle.net/11268/12557
AB - Introducción y objetivos: La esclerosis múltiple (EM), enfermedad autoinmune crónica del sistema nervioso central (SNC) más frecuente en el adulto joven, ha experimentado una creciente e intensa investigación en el tratamiento desde los años 1990, solo desde 2010 se han aprobado más de 10 moléculas distintas. El dimetilfumarato (DMF), un éster del ácido fumárico de administración oral, fue aprobado en Europa para el tratamiento de la EM recurrente (EMR) en 2014. Su principal mecanismo de acción es antinflamatorio al disminuir las respuestas Th1. Se le atribuye también un empírico efecto neuroprotector por su acción antioxidante mediada por la activación del factor de transcripción nuclear Nrf2. En ensayos clínicos (ECs) ha demostrado ser un fármaco seguro, aceptablemente tolerado y de moderada eficacia, posicionándose como fármaco de primera línea en el tratamiento de la EMR. Los estudios prospectivos en práctica clínica habitual, con la adecuada metodología, se han convertido en una fuente de información robusta y a la vez práctica para el clínico, dadas las limitaciones del EC para extrapolar los resultados a la población global con una patología. El objetivo de este estudio fue determinar la eficacia, tolerabilidad y seguridad del DMF en la EM en práctica clínica habitual mediante un estudio prospectivo, independiente y multicéntrico de una larga serie de pacientes seguidos durante más de 3 años. Metodología: Los cuatro artículos que conforman esta tesis doctoral son producto de un estudio prospectivo y multicéntrico (16 hospitales), realizado en 886 pacientes de EM que iniciaron tratamiento con DMF entre febrero del 2014 y mayo del 2019. Se incluyeron todos los pacientes que habían recibido al menos una dosis. Se elaboró una base de datos específica que se filtró periódicamente para asegurar la calidad y homogeneidad de los datos. Se aseguró el adecuado registro de los problemas de seguridad mediante consultas periódicas a los investigadores locales. Se utilizaron diferentes modelos de regresión para evaluar la eficacia y seguridad del DMF y los factores predictores de la respuesta terapéutica y de la discontinuación del tratamiento: regresión binomial negativa (actividad clínica, actividad radiológica), regresión binaria logística multinivel (seguridad) y regresión de Cox (respuesta terapéutica, discontinuación). Resultados: Tras 3,5 años de tratamiento el DMF redujo en un 77,7% la tasa anualizada de brotes (TAB) y en un 79,8% la aparición de lesiones activas en la resonancia magnética. A los 42 meses de seguimiento, un 79,7% de los pacientes no mostraba progresión de la discapacidad y un 49,8% se mantenía libre de actividad clínica y radiológica. Un 13,5% de los pacientes discontinuaron el DMF por respuesta terapéutica subóptima, más frecuente en pacientes con datos de más alta actividad al inicio del tratamiento. Un 35,7% y 44,1% de los pacientes desarrollaron molestias gastrointestinales y rubefacción, respectivamente. Descensos ³ 40% en el número total de linfocitos en los 3 primeros meses de tratamiento, se asociaron a un riesgo 12,7 veces mayor de desarrollar linfopenia severa, presente en el 6,1% de los pacientes. No observamos líneas neoplásicas específicas, el tipo y las tasas fueron similares a los observados en la población general comparable en edad y sexo. Un 13,2% discontinuaron el DMF por efectos adversos. Conclusiones: nuestros resultados permiten extrapolar los datos de eficacia y seguridad de los ECs de DMF en EM a una población más global de pacientes. Observamos un mayor beneficio en la TAB, sostenido durante más de 3 años de tratamiento. Los pacientes con un marcado descenso inicial del número total de linfocitos basales tienen mayor riesgo de desarrollar linfopenia relevante clínicamente.

KW - Esclerosis múltiple
KW - Dimetilfumarato
KW - Enfermedad del sistema nervioso
KW - Tratamiento médico
KW - Estudio de caso
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